İstanbul Üniversitesi Devlet Konservatuvarı Tiyatro Bölümü'nden mezun oldu. 1996 yılında Mum Kokulu Kadınlar filmiyle ünlendi ve daha ilk filminde gösterdiği oyunculuk performansıyla Altın Portakal En İyi Kadın Oyuncu Ödülü'nü aldı. 1998 yılında yayın hayatına başlayan Ruhsar dizisiyle ülke çapında tanınırlığını arttırdı.
Türkiye'nin 7. Cumhurbaşkanı Kenan Evren, yaptığı nü çalışmalarından birinde Ataizi'ni model almıştı. 2002 yılında 5. Kişisel Resim Sergisi'ni açan Evren, Ataizi'ni model alarak yaptığı tabloyu satışa çıkarmış, Ataizi de sergiye katılmıştı.
Hande Ataizi, Cem Davran'la birlikte pek çok dizi, film ve şov programı projesinde yer aldı ve sanat dünyasının önemli ikililerinden oldular. Ataizi, 2002'de Cem Davran'la birlikte sunduğu İki Kere Kiki programında, manken Sevda Demirel'in kendisine tokat atmasıyla yine çok uzun süre magazin gündeminde baş sırada yer almıştı.
Burnuna yaptırdığı estetik operasyonu gazetecilere göstermemek için bulunduğu mekânın tuvalet penceresinden kaçmaya çalışırken paparazziler tarafından görüntülenmesi ve kendisinden zorla görüntü almaya çalışan bir magazin muhabirine şemsiyesiyle saldırması gibi Türk magazininin unutulmaz skandallarına da imza atmıştır.
Sinema ve dizilerdeki başarılı oyunculuk performanslarının yanı sıra pek çok televizyon programının da sunuculuğunu yapmıştır. Ataizi, aynı zamanda başarılı bir tiyatrocudur. Özel Hayatlar adlı tiyatro oyununda Cihan Ünal ile oynamıştır.
2011 yılında, TNT'de yayınlanan Dest-i İzdivaç'ı sunmuştur.
2012 yılında Star TV'de yayınlanan Benzemez Kimse Sana adlı yarışmada da Seyfi Dursunoğlu ve Erol Evgin’le beraber jüri üyeliği yapmıştır. Bu programın ardından Amerikalı televizyoncu Benjamin Harvey ile dünya evine girmiş, bu evlilikten 2014 yılında oğlu Aslan Leon dünyaya gelmiştir. Çift, 2018 yılında boşanmıştır.
2015 yılında Jane The Virgin dizisinin uyarlaması olan Hayat Mucizelere Gebe adlı televizyon dizisinde başrol oynamıştır.
2017’de ise iki adet gündüz kuşağı televizyon programının sunuculuğunu üstlenmiştir.
2018’de, Kutluğ Ataman’ın yönettiği Hilal Feza ve Diğer Gezegenler adlı sinema filminde bir trans bireye hayat vermiştir. Film, henüz yayınlanmamıştır. Bunun hemen ardından Edis Görgülü’nin başrolde olduğu Alya adlı dizide bir ajanı canlandırmıştır ancak dizi halen dijital platformlarda yayına geçmemiştir.
Günümüzde ise Kanal D'de yayımlanan Camdaki Kız adlı dizide Cana Yalçın karakterini canlandırmaktadır. Yılların ardından televizyona geri dönen Ataizi, bu dizideki oyunculuk performansı sayesinde olumlu tepkiler almakta ve sık sık gündeme gelmektedir.
